Vườn quốc gia này có vị trí tại mũi đất cực Nam của lãnh thổ Việt Nam.

Tọa độ: từ 8°32′ đến 8°49′ vĩ bắc và từ 104°40′ đến 104°55′ kinh đông.

Tổng diện tích tự nhiên: 41.862 ha, trong đó:

• Diện tích phần trên đất liền: 15.262 ha.
• Diện tích phần ven biển: 26.600 ha.

Phân khu chức năng trên đất liền

1. Phân khu bảo vệ nghiêm ngặt: 12.203 ha. Thuộc tiểu khu 2 và tiểu khu 3 của khu rừng đặc dụng Đất Mũi và khu rừng phòng hộ bãi bồi.
2. Phân khu phục hồi sinh thái: 2.859 ha. Thuộc tiểu khu 4 và phần ven biển tiểu khu 1 của khu rừng đặc dụng Đất Mũi.
3. Phân khu hành chính dịch vụ: 200 ha. Thuộc khu vực ven Rạch Tàu, khu kênh Hai Thiện, khu Rạch Bàu Lớn và khu Rạch Mũi.

Phân khu chức năng phần trên biển

Phạm vi tính từ mép bờ biển phía tây ra phía biển, chức năng chủ yếu của phân khu này là bảo tồn tài nguyên sinh vật biển và hệ sinh thái ven bờ, duy trì và nghiên cứu quá trình địa mạo và sinh thái tự nhiên của Vườn quốc gia Mũi Cà Mau, bao gồm các điểm sau:

1. Cửa Sào Lưới thuộc huyện Cái Nước. Tọa độ: Từ 104°47′30″ kinh đông và 8°48′ vĩ bắc.
2. Cách bờ biển 4.700 mét. Tọa độ: Từ 104°45′ kinh đông và 8°48′ vĩ bắc.
3. Ngoài biển. Tọa độ: Từ 104°42′ kinh đông và 8°40′ vĩ bắc.
4. Ngoài biển. Tọa độ: Từ 104°42′ kinh đông và 8°35′ vĩ bắc.
5. Ngoài biển. Tọa độ: Từ 104°48′ kinh đông và 8°33′30″ vĩ bắc.
6. Đầu rạch Trương Phi thuộc huyện Ngọc Hiển. Tọa độ: Từ 104°48′ kinh đông và 8°34′30″ vĩ bắc.

Vùng đệm

Vùng đệm của Vườn quốc gia Mũi Cà Mau có tổng diện tích 8.194 ha, nằm trên địa bàn các xã: Đất Mũi, Viên An và Đất Mới thuộc huyện Ngọc Hiển, tỉnh Cà Mau.